Назву місто дістало від хутора Попасна, який належав місцевому поміщикові і був базою для випасу овець. Первісна назва хутора — Кленовий: за поширення клену.
У 1850 році почалося будівництво Донецької Кам’яновугільної залізниці, а в 1878 пішли перші поїзди з Попасної до Дебальцевого та Краматорська. У цьому ж році був побудований залізничний вокзал станції Попасна. З 1910 року Попасна стала великим залізничним вузлом. З 1912 по 1931 рік були побудовані завод силікатної цегли, паровий млин, скляний завод (евакуйований з Польщі), три школи, клуб, бібліотека, вагонне і локомотивне депо, вагоноремонтний завод.
Місто постраждало внаслідок геноциду українського народу, вчиненого урядом СРСР у 1932—1933 роках, кількість встановлених жертв — 416 людей.
24 жовтня 1938 року Попасній був офіційно присвоєний статус міста. До 1944 року місто мало назву імені Л. М. Кагановича. У роки війни місто було сильно зруйноване. Але вже з 1944 року, після звільнення, місту повернули назву «Попасна» і в ньому почали відновлювати виробництво. Після війни з’явилися такі підприємства як хлібокомбінат, завод продтоварів, швейна фабрика, молокозавод.
У січні 1989 року чисельність населення становила 30 257 осіб, тут діяв вагоноремонтний завод, завод металовиробів, склозавод і швейна фабрика.
Війна на сході України
З 2014 року місто перебуває в зоні бойових дій війни на сході України.
22 липня, у межах АТО, українські військові підрозділи і добровольчий батальйон «Донбас» звільнили Попасну від угруповань бойовиків ЛНР.
Станом на 9 лютого 2015 року в Попасній залишилося близько 4000 мешканців. 11 лютого практично не припинялися обстріли Попасної та періодичні спроби бойовиків увірватися в місто, від поранень у першій половині дня помер один мирний мешканець, ушкоджень зазнали троє, третина міста знеструмлена.
Російсько-українська війна
Російські загарбники стали обстрілювати місто невдовзі після початку повномасштабної збройної агресії в лютому 2022 року.
В другій половині квітня 2022 року ворогу вдалось захопити половину міста, точились запеклі вуличні бої, артилерійські обстріли. За словами голови Луганської ОВА Сергія Гайдая «вцілілі будинки у Попасній відсутні». На той час медичну допомогу в місті надавали тільки військові медики, а за даними міської влади під час боїв загинуло не менше ста місцевих мешканців.
З захопленої частини міста ворог примусово депортував населення до окупованих територій. Евакуація мирних мешканців до вільної України була сильно ускладнена постійними обстрілами. В місті залишилось понад 2,5 тисячі людей.
8 травня 2022 року українським військовим довелось відійти на підготовлені позиції, місто опинилось під російською окупацією.
